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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨意大利汉学家毕罗：《兰亭集序》为何在太空“出圈”？******
中新社北京11月25日电 题：《兰亭集序》为何在太空“出圈”？
——专访意大利汉学家毕罗
中新社记者 史元丰
“仰观宇宙之大，俯察品类之盛，所以游目骋怀，足以极视听之娱，信可乐也。”最近，正在太空执行任务的意大利女宇航员萨曼莎·克里斯托福雷蒂在国际空间站行经中国上空时，在社交媒体引用了中国东晋时期书法家王羲之《兰亭集序》的名句，分别用汉语、意大利语、英语写下了这段中国古文，以表达她面对浩瀚星空时的思绪云骞，穿越1600多年的《兰亭集序》迅速“出圈”。
在意大利汉学家、广州美术学院教授毕罗看来，王羲之的《兰亭集序》和达·芬奇的《蒙娜丽莎》在文化地位上是一致的。“不同文明对美的认识虽有差异，但我相信追求美、欣赏美无疑是一个跨国界、跨时空的现象。”毕罗日前在接受中新社“东西问”专访时表示，宇宙虽辽阔，但中国古人以“游目骋怀”的状态，个体也能在心灵自由中实现真正的逍遥与超越。所以，《兰亭集序》所反映的宇宙观是中国几千年文化体系的产物，也是中国传统文化生态的体现。
视频：【东西问】意大利汉学家毕罗：《兰亭集序》为何在太空“出圈”？来源：中国新闻网
中新社记者：你的名字“毕罗”取自《庄子》，《庄子·天下》中有言：“万物毕罗，莫足以归。”你如何理解这句话，其中体现了一个西方人怎样的书法观、中国文化观？
毕罗：“毕罗”这个名字我已使用25年，它源于1997年我在意大利学习中文时的一次邂逅。那时，我和同学们经常去一家中餐馆，主要为了能与中国人交流，以练习口语。一位在那工作的中国青年给我起了“毕罗”这个中文名字。我当时并不知道“毕”在中国是常见姓氏，没想到一直用到现在。
几年后，我知道“毕罗”在中国古代还有深刻的含义——在对待一切未知现象时，除了警惕谨慎的态度，还需要有包容心。以我的性格和人生经历来看，“万物毕罗”这句出自《庄子》中的名言确实适合我，不仅反映了我20余年的处世态度，更能概括我的学术研究以及文化志趣。
如果从更广阔的中国文化观来看，赫赫盛唐在宗教、政治和文化方面体现出的开放包容的国际精神、那些五体兼善的真正书法家，无不体现着“万物毕罗”的内核。唐朝书法史正是我的研究重点之一。
2016年中央电视台中秋晚会在西安大唐芙蓉园上演。张远 摄中新社记者：你曾表达“汉学研究需要厚积薄发，对中国传统文化入门的过程很长”。你认为研习书法对认识中国传统文化有何作用？
毕罗：没有一定的汉语词汇量的积累，不具备对传统文献的基本认知，其实根本无法处理中国古代浩如烟海的文史资料，当然更谈不上“汉学研究”。
从中国传统文化体系来看，书法是具有较高持续性的一种文化表现。书法实践是一种成本较低的活动，并不像雕塑和油画，需要昂贵的材料才能“入手”。同样临摹唐代楷书名品，今昔相比，除了彼时宋代用的是拓本而现在用的是影印字帖以外，没有根本性的差异。
从客观的历史探索角度来看，中国古代社会尚“修文德”，通过书法的汉字形体美有意识地向社会发出强烈的人文文化信号。因此，我们可以通过古代书法作品去充分了解当时复杂的人文和社会生态现象，以弥补历史文献记载不详的缺憾。
放眼全球，人们只要是对古代中国文明史有兴趣，即便欣赏不了书法，也不得不承认书法的文化地位。
中新社记者：在你看来，《兰亭集序》为何能穿越1600年在太空“出圈”？是偶然吗？
毕罗：严格地讲，《兰亭集序》早就“出圈了”。19世纪末，意大利传教士晁德蒞(Angelo Zottoli)用拉丁文编译的教材《中国文学教程》(Cursus litteraturae sinicae，1879—1892年)中就收录了《兰亭集序》。从19世纪末到20世纪初，接触中国文学的许多西方人都会读到这篇文章。
如今西方主要的中国古代文学译本都会载录《兰亭集序》。凡是在20世纪初接触中国美术史的西方学者公认王羲之是中国历史上最受尊重的艺术家之一。我在意大利那不勒斯东方大学教古代汉语课时，会让我的学生阅读神龙本《兰亭集序》，并把文本抄下来翻译成意大利语。
兰亭序全文。李志华 摄虽然我并不是那位意大利宇航员提及的汉学家，但在我看来，萨曼莎·克里斯托福雷蒂在西方社交媒介提到《兰亭集序》，可以说是中华文化网络时代的代表性节点。近期，我校对完成了一部题名叫《一觞一咏：〈兰亭诗集〉研究》的意大利文小著，2023年2月将在米兰问世，希望到时候可以把此书赠送给这位意大利宇航员。
毕罗的意大利文著作《一觞一咏：〈兰亭诗集〉研究》将于2023年2月在米兰出版。受访者供图中新社记者：你曾谈及“要把王羲之看成一个世界人物，把王羲之和中国书法当成世界文化的一个亮点……王羲之的《兰亭集序》和达·芬奇的《蒙娜丽莎》，实际上在文化地位上是一致的”。这是否说明不同文明间，在“美”“心灵自由”等认识上最易产生共鸣？这对东西方艺术交流有何帮助？
毕罗：我之所以提出王羲之的世界意义，因为书法是世界不同文明在探索美的漫长过程中的一个闪光点，值得更广泛地分享。不同文明对美的认识虽有差异，但我相信追求美、欣赏美无疑是一个跨国界、跨时空的现象。只要对“艺术作品”表现语言的基本规律有所了解，并不带偏见地去欣赏它，任何人都能感受到其魅力。
今天的世界最缺乏的就是对美的多样性认知。美的感觉是相通的，但是美的标准不可以是唯一的。
在东方世界的历史上，中华文明长期处于领先地位。中华文明以汉字典籍为主要载体传入东亚其它文明，形成了东亚“汉字文化圈”，推动了这些国家和地区经济社会发展与文明进步。
在西方文明影响力如此巨大的今天，中华文明将如何与西方文明以及其它文明和谐互鉴？无论东方人还是西方人，所需要的是不同文化传统的滋养和启迪。中国文化虽然在中医、建筑、工艺等方面也具有一定特色，但书法是唯一原汁原味保存至今的千年艺术。研究书法的根本目的正是通过对书法作品的正确欣赏，使来自不同文明的观者提高眼界，使精神生活及审美趣味更加丰富。
通过书法，我们可以更加深入地看到中国传统文化的全貌，东西方汉学研究无疑也会从中受益，这也是书法在中华文明历史长河中作用凸显的原因之一。书法走向世界是非常有必要的，只要我们以严谨、开放的态度对待，书法在未来国际文化交流的舞台上定会大放异彩。
一名参观者在北京故宫博物院观看“兰亭拓本”。韦亮 摄中新社记者：不同文明之间，应该如何完成由观看到对话、由告知到分享、由理解到认同的过程？书法在这一过程中扮演怎样的角色？
毕罗：通过研究书法史可以看到书法是中国古代审美最高级的表达之一。一幅书法作品是一气呵成的挥毫动作所创作出的笔墨块面，实际上可以看作是一场展开在纸上的音乐演奏，跟音乐的直观感受一样，会直接进入到书写者和观赏者的心底。这是古代中国人基于对世界和“万物”的认知。用笔触的方式把观念和人文理想转写成二维平面的文字符号。
这种艺术形式就具备了跨文化传播、跨文化理解、跨文化感染的优势。成功的书法作品是宇宙时空与文人理想的融合，有痛彻心扉的人生经历，有卓绝独立的生命沉思，更有高远深邃的宇宙意识，充满着时间性和立体感，已远超出了二维平面。
山东临沂王羲之故居内，几位穿着书法字体服装的导游在书法《兰亭序》字碑前参观。王丽南 摄文明互鉴，应该尽量接触和关注代表不同文化的经典作品和历史人物，努力靠近获得历史认可的绝对精品、杰出代表，才有利于更准确真实地了解不同文明的复杂面貌，进而完成由观看到对话、由告知到分享、由理解到认同的过程。
就书法而言，不管在东方还是在西方，古代经典范本都是认识和了解文明的一个基本出发点，因为这是古老智慧在当代的发展。我们有幸能通过书法与中国古代先贤直接对话，在技法、审美以及精神上仰取俯拾，这是一个发现自我和改善自我的高级“修行”，也能够让更多的人由认同到欣赏，看到这个星球上更多细微奇妙的“美”。(完)
受访者简介：
毕罗(Pietro De Laurentis)，意大利那不勒斯东方大学(Università degli Studi di Napoli “L’Orientale”)博士，意大利汉学家，广州美术学院教授、中外书写文化与美术交流研究中心负责人，二王学研究中心专家委员会委员，暨南大学中国书法研究与传播中心特聘研究员。使用意大利语、英语、汉语三种语言出版了多部著作，并在德国《华裔学志》、中国《敦煌研究》《唐研究》《中国书法》等海内外权威刊物发表多篇论文。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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